- La Copa Sudamericana estrenará formato en esta edición 2021 y por primera vez dejará atrás la eliminación directa en todas sus fases para utilizar ahora las zonas de grupos.
- De los seis equipos clasificados hubo cuatro que entraron como cabeza de serie según el ranking Conmebol medido en febrero de 2021: Rosario Central, Independiente, Newell's y Lanús fueron parte de la primera ronda de bolillas durante el sorteo.
- Arsenal y Talleres fueron apareciendo más tarde y sumándose ya a grupos sin argentinos.
Así quedaron los grupos:
